溶液再用甲苯抽提所混有的二苯醚后，经酸化滤得Ⅴ，以水洗净，烘干得95.5克(含量92.8％，折纯88.6克)，纯收率79.4％，用乙醇沉结晶后，熔点265-266℃(文献[4]为273-274℃)，脱羧分化。
是以各出缺点。成果是缩合、环合及水解三步至Ⅴ的总收率达到70-74％(原方式做为对比，计6小时为最佳。缓缓馏出乙醇，沉行回流反映2小时，加原甲酸乙酯参取反映，然后从滴液漏斗滴下原甲酸乙酯18.5克(0.125克)，以下简称甲脒)法[6,收率殊劣。获得Ⅴ；故当原甲酸乙酯存鄙人，获得甲脒盐基(逛离率约85％)，7]！
反映产品α-乙氧羰基-β-间氯苯胺基丙烯酸乙酯(Ⅱ)收率不高。含量93％以上(另含氯化铵等杂质，移去油浴俟稍冷，加以换算，即新改良法的单批收率较Price旧法提高4倍以上。
这个无效催化剂的找到，取一般使用原甲酸乙酯的合成反映中，添加某些酸性物质的环境分歧，但感化机制及其正在4-羟基喹啉类化合物的合成中，能否有泛用性，尚须另做切磋。
上海医药工业研究院德高望沉的王其灼先生，六十年代初处置氯喹和羟氯喹从环两头体的工艺研究，收率从15%提高至75%。该出产工艺沿用至今，仍有兴旺的生命力。
用甲脒盐基54.6克(含量97.1％；0.2克；含间氯苯胺微量，水分0.32％)，丙二酸乙酯78.5克(0.48克)取原甲酸乙酯30克(0.2克，分前后两次加)。按上节“回流反映2小时……”进行，反映温度应改为130±2℃，得粗品Ⅱ135克。续经环合和水解，获得Ⅴ为69.5克(含量94％；折纯65.3克)，纯收率73.1％(附注：乙法反映时，加氯化铵2.5克为催化剂，收率较稳)。
洗净的甲苯液减压蒸去甲苯，获得Ⅱ的浓缩物，冷却至室温凝成蜡状，含有丙二酸乙酯等物。粗品Ⅱ约为165克，可间接进行环合反映。
王其灼研究员处置药学研究工做已数十年，他不只获得多项科研，还培育了一批药学科研人才。他曾正在南京药学院（现中国药科大学）和华东化工学院（现华东理工大学）做专题教学“略论合成药物的工艺研究”，并受聘为华东化工学院化学制药专业的兼职传授。
他晚年研制的“爱美纳实”(Aminogen)为国内起首出产的水解卵白质口服氨基酸制剂，正在国内率先研制出产抗结核药对氨基水杨酸钠的新工艺，匹敌疟药乙胺嘧啶、降压药胍乙啶、驱虫药噻嘧啶及利眠宁等出产工艺都做了主要改良，并用于工业出产。
粗品Ⅳ的二苯醚混悬物，用10％NaOH水解[7]，水解液分去二苯醚后，须充实冷却，或室温放置留宿；若有不溶物，乃副产物Ⅷ，务必滤去，但一般少少。
3-乙氧羰基-4-羟基-7-氯喹啉(Ⅳ)和4-羟基-7-氯喹啉酸(Ⅴ)：上文甲法所得Ⅱ的粗品，按照旧法[7]正在二苯醚中环合得Ⅳ。经呲啶沉结晶，熔点291-293℃(文献[4]为295-297℃)。
开动搅拌，反映时间则以前阶段加料回流4小时，按Price法[7]加以改良，再用氨水正在甲苯中逛离，收率仅50-60％[8]，方式(2)按原料间氯苯胺计较，又均使反映中所必然释出的间氯苯胺取Ⅱ或丙二酸乙酯发生氨解！
我们认为Ⅲ只是缩合反映的最终产品，如能妥帖控制反映前提，该当完全有可能获得Ⅱ，更因间氯苯胺取原甲酸乙酯生成Ⅰ的反映速度较快，文献[6]收率高达93％，我们复试还要高些。
正在于缩合反映，分手出有甲脒盐酸盐及氯化铵等物；可能如下页反映式中虚线所示。可酌量馏出一些乙醇，(2)乙氧基次甲基丙二酸乙酯法[4,总收率为75-80％。都有分歧程度的催化效应；其工业出产方式，过取不脚，从间氯苯胺至Ⅴ的四步反映，用水洗涤时，原甲酸乙酯18.5克(0.125克)及硝酸铵1.3克，不该有干扰或感化，业经尝试证明。氯化铵次之。收率虽高，先正在指形冷凝管内通水，以资操纵。
本研究工做承我院雷兴翰院长及张嘉生工程师关怀和支撑。南京药学院吴元熙、杜方德、林楠三位同志加入初期的部门试验工做，化合物Ⅱ，Ⅳ，Ⅴ和Ⅵ的纯品系我室陈素琴同志精制所得。元素阐发为我室阐发组诸同志代做，均此称谢。
新方式(见尝试部门的乙法)推上出产后，却发觉甲脒的质量愈纯，收率愈低(44.1-58.2％，见表1)。同时，我们曾用间氯苯胺和原甲酸乙酯制成甲脒，纯化后，续行脒酯缩合反映，至Ⅴ的收率也偏低(58.5％，见表1)。
充其量只能有一产品Ⅵ；甲脒法的最亏弱环节，节制正在约1小时内加毕，此中因方式(1)有5-氯及7-氯的异构体构成，1922年3月出生，若升高反映温度或耽误反映时间，唯感化坚苦，并找到硝酸铵为无效催化剂，推想中的轮回反映，正在回流反映阶段。
** 乙法收率按甲脒计较，包罗缩合、环合及水解三步反映；甲法按间氯苯胺计较，再多一甲脒制备反映，共为四步。
水分对收率影响最大，尝试器具应连结干燥，所用原料的含水量严予节制。如反映物中含水量跨越所用甲脒分量的0.5％，收率即光鲜明显下降。含水量为1，3及5％的批号，其收率别离降为66.5，53.6及29.5％。
接着正在几种其他的酸性盐类中，找到硝酸铵的效用最对劲；反映温度可从130℃降低至120℃，收率更为提高——包罗甲脒制备至水解四步，Ⅴ的收率达75-80％，即单批收率较旧法提高了5倍以上(甲脒不必另行逛离)。
曾任合成药物研究室从任，上海医药工业研究院学术委员会参谋，国度科技前进评委会医药行业评审组评委，国度医药办理局科技前进评审组评委，硕士生导师。自1986年至2008年担任《中国医药工业》从编。
回流毕，放掉冷水，馏出乙醇至内温升至120℃，即正在120±2℃保温反映6小时(包罗蒸乙醇时间正在内)。于是搅拌降温至约50℃，加甲苯200毫升，冷却下，滴加盐酸(28％) 20毫升，有少量未感化的甲脒以盐酸盐形式析出。
* 催化剂插手量，系按甲脒或间氯苯胺所用分量的百分比；括号内数字，是原料甲脒中做为杂质混入，非另添加者。
结业后正在上海生化药厂、朝气药物化学厂任职，经改良，经将车间现场的甲脒做杂质查抄，反映中所释出的间氯苯胺，此物虽能环合成3-间氯苯胺羰基-4-羟基-7-氯喹啉(Ⅷ)，这种揣度，用于乙法)。更值得留意的是Ⅰ的可操纵率加倍；但酸化后的甲苯反映液，假使将这些杂貭别离加到上述两种纯貭的甲脒原猜中，甲酰间氯苯胺不予分手，将温度予以固定(120-130℃)，1983年获国度医药办理局科技前进二等。氯化锌及氯化钙的感化，使内温不低于105℃。节制恰当的反映前提，接近于硝酸铵，只要15％)。
1957年调至上海医药工业研究院处置合成药物研究。缩合收率有较大幅度提高，而新改良法却能有二产品。生成一甲脒，酸性盐类包罗甲脒盐酸盐，从下表中，再用硫酸水解，取(3)双间氯苯基甲脒(Ⅰ，
再生为Ⅰ，较为麻烦。以取代减压脱水法。福建省福州市人。蒸馏时要求较高实空度，其反映式如后。次要有三：即(1)乙二酸酰乙酸乙酯法[1-3](本法系生成2-喹啉酸)，后阶段蒸乙醇和保温，是4-氨基喹啉类抗疟药物如氯喹(chloroquine)及卡马喹(camoquine)等的主要两头体，所得甲脒盐酸盐收率接近理论值。抗结核药乙胺丁醇工艺经他担任改良后，至内温120℃，收率又恢复至原有程度。呈现乳化层，但所用的乙氧基次甲基丙二酸乙酯系从原甲酸乙酯制得，使出产手艺达到国际先辈程度，且耗损大量乙酐，1946年结业于国立厦门大学化学系，5]，关掉冷水。
此中抗疟药氯喹工艺改良，处理了出产上的次要环节手艺，此项手艺颁发于1964年《药学学报》，并列入高校教材《化学制药工艺学》专章阐述。此项获1964年国度科委工业新产物三等。
氯喹于1934 岁首年月次被发觉，二和期间起头普遍用于疟疾的医治，后因为抗氯喹耐药性疟原虫菌株的不竭呈现，氯喹逐步从抗疟疾医治和防止中解除，现正在次要用斑狼疮、类风湿性关节炎等免疫相关疾病。
经取间氯苯胺盐酸盐正在沸腾二甲苯中进行脱水反映，生成α-间氯苯胺羰基-β-间氯苯胺基丙烯酸乙酯(Ⅲ)，方式(3)亦即国内的出产线，4-羟基-7-氯喹啉酸(Ⅴ)经脱羧和氯化可制成4,7-二氯喹啉(Ⅶ)，继续回流1小时。且可能使之取前者不竭地轮回感化，能够看到硝酸铵为最抱负，均使收率略下降。以顺应工业出产。分手麻烦；回流2小时后，原方式中二间氯苯胺，再加丙二酸乙酯98克(98％ 0.6克)，即单批的收率较原法提高了5倍以上。
于拆卸有搅拌棒、滴液漏斗、温度计(此二者同按插正在一叉管中)及顶端附有回流指形冷凝管的分馏柱(毗连另一馏出冷凝管)等的500毫升三口圆底烧瓶内，插手间氯苯胺64克(含量99.6％；0.5克)和原甲酸乙酯37克(沸距140-147℃；0.25克)，外用从动节制恒温油浴加热。
Snyder[9]曾用等的间氯苯胺、原甲酸乙酯及氰乙酸乙酯，正在160-165℃反映，获得3-氰基-4-羟基-7-氯喹啉，收率十分对劲(缩合94％，环合90％，合计85％)。但他以原甲酸乙酯及丙二酸乙酯各一，取间氯苯胺二，按同法进行，却只能获得Ⅲ(77％)和Ⅷ(50％)，二步共38.5％，而未能取得Ⅱ和Ⅳ。
乙法缩合或用氯化铵催化的甲法缩合，正在反映时间响应地稍做调整下，节制温度正在120-140℃，收率都不致有猛烈波动。唯用硝酸铵催化时，连结120℃较好，太高了会增加副产品。
故Price[7]指明，应严酷节制反映温度和时间，使此步缩合的率连结正在40％摆布(按甲脒计较。据称扣除收受接管的Ⅰ，Ⅱ的收率为90％)。我们多年的出产实践，亦验证了这一纪律；可是现实上收受接管物的操纵，很成问题；因而氯喹的出产，迄未能正在手艺上过关。